KNMP-fondsen: wetenschappelijk onderzoek voor de apotheker in de praktijk

Geneesmiddelen tegen kanker worden vaak hoog gedoseerd. Dit veroorzaakt veel bijwerkingen, terwijl lagere doseringen dezelfde effectiviteit kunnen hebben. Daarnaast zijn veel antikankergeneesmiddelen erg duur. In dit proefschrift worden alternatieve doseringen onderzocht die de balans tussen bijwerkingen, effectiviteit en kosten kunnen verbeteren. Allereerst worden aanbevelingen gedaan over de bewijslast die nodig is om alternatieve doseringen te implementeren. Vervolgens is gekeken naar een 25% lagere dosis voor enzalutamide. De lagere dosering gaf aanzienlijk minder bijwerkingen dan de geregistreerde dosis en leidde tevens tot een therapeutische blootstelling. Daarnaast is gekeken naar het farmacokinetisch boosten van olaparib. Farmacokinetisch boosten van olaparib zal leiden tot meer interactiesignalen in de apotheek. We hebben adviezen geformuleerd voor de afhandeling van deze signalen.
 

Atypisch hemolytisch uremisch syndroom en paroxismale nachtelijke hemoglobinurie zijn zeldzame, levensbedreigende ziekten die behandeld worden met complementremmers, zoals het geneesmiddel eculizumab. Complementremmers zijn effectieve, maar ook hele dure geneesmiddelen waarbij ruimte is voor optimalisatie van de behandeling. Dit proefschrift laat zien dat de behandeling met complementremmers geoptimaliseerd kan worden door geïndividualiseerde doseringsstrategieën, gebaseerd op de hoeveelheid complementremmer in het bloed. Daarnaast laat dit onderzoek zien dat bij het gebruik van eculizumab een op gewicht gebaseerde oplaaddosering beter en goedkoper is. Soms zijn ook hogere doseringen eculizumab nodig, bijvoorbeeld bij patiënten met eiwitverlies in de urine en zwangere patiënten. 

Hypertensie en renale toxiciteit door angiogeneseremmers is een zeer frequent probleem. Dit proefschrift bevat een klinische studie, die toont dat patiënten die pazopanib ontvangen, patiënten die normotensief zijn voor start therapie en patiënten met een slechte nierfunctie de grootste kans hebben om een bloeddrukstijging te ontwikkelen. Zowel calciumantagonisten als RAAS-remmers zijn effectieve antihypertensiva. Deze hypertensie is zoutgevoelig. Wanneer patiënten een zoutbeperkt dieet volgden (streefhoeveelheid < 4g zout per dag) kon de gemiddelde bloeddrukstijging met de helft verminderd worden. Dit kan ervoor zorgen dat minder antihypertensiva nodig zijn. Immuun checkpointremmers (ICIs) kunnen trombose veroorzaken, wellicht met name wanneer er combinatietherapie gegeven wordt of aan patiënten met een hoog BMI. Bij deze groep patiënten is extra monitoring nodig.
 

Samenvattend heeft dit proefschrift bijgedragen aan een aantal kerngebieden die essentieel zijn voor het optimaliseren van conditionering met busulfan en fludarabine voorafgaand aan allogene stamceltransplantatie. De schatting van de blootstelling aan busulfan bij kinderen en volwassen kan worden verbeterd door eenvoudig farmacokinetische model toe te passen. Daarnaast verschilt de optimale TDM procedure van busulfan tussen kinderen en volwassenen: bij kinderen volstaat bloedafname op de eerste behandelingsdag, terwijl bij volwassenen wordt geadviseerd op zowel dag één als dag twee bloedmonsters af te nemen. Daarnaast wordt het belang benadrukt van patiëntspecifieke blootstellingsdoelen op basis van patiëntkenmerken zoals ziektebeeld en type conditionering, om effectiviteit te maximaliseren en toxiciteit te minimaliseren. Ook zijn verbeterpunten vastgesteld in de opzet van TDM-onderzoeken, met name op het gebied van studiedesign, modelkeuze en protocolharmonisatie. Hoewel TDM van busulfan inmiddels goed is ingebed in de klinische praktijk bij kinderen, is de toepassing bij volwassenen nog wisselend. Voor fludarabine ontbreekt momenteel voldoende bewijs om routinematige TDM te rechtvaardigen.

The studies in this thesis discussed suggest that multi-domain monitoring may facilitate personalized and timely interventions in response to early signs of deteriorating asthma control, with a central role envisioned for the pharmacist.Furthermore, the integration of eHealth interventions across multiple behavioural and clinical domains may yield synergistic effects; however, such approaches remain underexplored and precision medicine is still scarce in current CRD management paradigms.

The results of the IMAGINE, RS01X, 5P, and INCTFISH studies collectively reinforce the necessity of an integrated framework for managing CRD. These studies highlight the multifactorial nature of effective inhaler use, encompassing not only device functionality and usability but also patient attitudes, behavioural patterns, and environmental influences. Such findings necessitate a conceptual shift, positioning smart inhalers not as an isolated technological solution, but as an integral component within a comprehensive, patient-centred care ecosystem.

Goede patiëntenvoorlichting helpt om bijwerkingen te voorkomen, te herkennen en te behandelen. Het betrekken van ervaringen van patiënten met bijwerkingen kan bij deze voorlichting helpen, maar dat gebeurt nu nog nauwelijks. Dit proefschrift laat zien dat patiënten waardevolle informatie kunnen geven over de impact en het beloop van bijwerkingen, zoals bijvoorbeeld over de duur, frequentie en management. Deze informatie kan gebruikt worden bij de voorlichting van andere patiënten om beter met bijwerkingen om te gaan. Ervaringen van patiënten over het beloop en de impact helpen ook bij het ontdekken van nieuwe bijwerkingen.

De behandeling van kanker is in de afgelopen 20 jaar sterk verbeterd door de introductie van nieuwe medicijnen, vaak in pilvorm. Deze medicijnen worden goedgekeurd op basis van klinische studies met groepen specifiek geselecteerde patiënten. In werkelijkheid zijn patiënten die behandeld worden vaak ouder, hebben zij andere aandoeningen en gebruiken zij meerdere medicijnen. Hierdoor weerspiegelen de onderzoeksresultaten niet altijd de situatie van echte patiënten. Dit proefschrift onderzoekt de invloed van een verminderde nier- en leverfunctie op de geneesmiddelconcentraties en geeft praktische aanbevelingen om de dosering individueel aan te passen. Voor de geneesmiddelen sunitinib, pazopanib en cabozantinib is de samenhang tussen de concentratie in het bloed, het behandeleffect en de bijwerkingen onderzocht. Daarnaast is het effect van tumortype, PPIs en vochtophoping op de geneesmiddelconcentraties bestudeerd. De studies in dit proefschrift bieden praktische handvatten om artsen en apothekers te helpen de overstap te maken van een op studies gebaseerde blauwdruk naar een gepersonaliseerde behandelaanpak.