KNMP-fondsen: wetenschappelijk onderzoek voor de apotheker in de praktijk

Normaliter worden stollingsfactoren voor de behandeling van hemofilie en von Willebrand ziekte (VWD) gedoseerd op lichaamsgewicht, wat leidt tot zowel te hoge als te lage spiegels. Een verbeterde doseringsstrategie is het aanpassen van de dosering op basis van de individuele farmacokinetische (PK) parameters, zogenoemd PK-gestuurd doseren. Een prospectieve studie toont aan dat PK-gestuurd doseren voor de profylactische behandeling van hemofilie betrouwbaar en haalbaar kan worden geïmplementeerde in de praktijk. Daarnaast zijn de eerste stappen gezet om stollingsfactoren te doseren op basis van PK en farmacodynamische parameters, wat kan leiden tot een verdere verbetering in personalisatie van de dosering voor personen met hemofilie. Voor de behandeling van VWD werd PK-gestuurd doseren nog niet toegepast in de praktijk. Dit onderzoek presenteert een van de eerste populatie PK modellen voor VWD. Deze statische modellen laten zien dat er grote individuele verschillen zijn in de PK van personen met VWD waardoor PK-gestuurd doseren ook nuttig zou kunnen zijn voor het doseren van stollingsfactor voor personen met VWD

In dit proefschrift laat ik zien dat de huidige kennis en vaardigheden van toekomstige zorgprofessionals (farmacie, geneeskunde, verpleegkundigen) ten aanzien van farmacovigilantie te beperkt is en beschrijf ik positieve resultaten van interventies waarbij studenten (farmacie, geneeskunde, verpleegkundigen) al tijdens hun opleiding de kennis en vaardigheden leren, terwijl ze een belangrijke bijdrage leveren aan het signaleren, managen, behandelen en melden van geneesmiddelenbijwerkingen in en om het ziekenhuis. Door het integreren van dit real-life onderwijs in de huidige curricula is de bedoeling de toekomstige zorgprofessionals niet alleen meer alert te maken op geneesmiddelen bijwerkingen maar zorgen we er ook voor dat studenten al tijdens hun opleiding de medische wereld iets veiliger kunnen maken.

Bekijk het proefschrift

De behandeling van kanker wordt steeds meer gepersonaliseerd. Belangrijk hierbij is ook het optimaliseren van de dosering. In dit proefschrift wordt beschreven wat de rol van het voorspellen van het geneesmiddeleffect op basis van comedicatie, lichaamssamenstelling en geneesmiddelspiegels op de plaats van werking is in het optimaliseren van de dosering. Ten eerste worden handvaten gegeven hoe om te gaan met geneesmiddelinteracties als geen of weinig gegevens bekend zijn over het effect van matige CYP3A4-remmers en inductoren. Ten tweede blijkt dat een hoger risico op bijwerkingen en een kortere overleving in patiënten met een lage skeletspiermassa in sommige gevallen verklaard kan worden door de veranderde kinetiek van hydrofiele geneesmiddelen. Tenslotte blijkt het mogelijk om geneesmiddelspiegels lokaal te meten in tumorweefsel en speeksel, dit zou mogelijk toegepast kunnen worden bij Therapeutic Drug Monitoring.

Bekijk het proefschrift

In dit proefschrift beschrijven we de farmacokinetiek van drie veelgebruikte antibiotica bij patiënten op de Intensive Care: ciprofloxacine, flucloxacilline en piperailline-tazobactam. We tonen aan dat de huidige doseringen vaak ontoereikend zijn. We presenteren praktische doseerschema’s op basis van de nierfunctie en de pathogeengevoeligheid. Vanwege de grote interindividuele variabiliteit in de farmacokinetiek kan therapeutic drug monitoring (TDM) van toegevoegde waarde zijn om het bereiken van de streefconcentratie te verhogen. In het geval van TDM van flucloxacilline tonen we de noodzaak aan voor het meten van ongebonden concentraties. Ons werk draagt bij aan een betere behandeling van infecties in de kritiek zieke populatie op de Intensive Care en vormt een fundament voor verdere optimalisatie.

Een antibioticum met goede dekking leidt tot een lagere kans op mortaliteit. Behandeling volgens de richtlijn (= antibioticaboekje/SWAB) geeft de beste antibiotische dekking, terwijl onderbehandeling een slechtere dekking geeft en overbehandeling geen betere dekking. Ruim 40% van de patiënten met een (bloedkweek) bewezen infectie presenteren zich met een normale lichaamstemperatuur (niet met koorts). Deze patiënten kregen minder vaak antibiotica toegediend, maar hadden een hoger risico op mortaliteit. De afwezigheid van koorts mag niet de reden zijn om antibiotica uit te stellen.

Mijn onderzoek kan gebruikt worden door ziekenhuisapothekers met interesse in therapeutic drug monitoring. De spiegelbepaling van methotrexaat die uitgebreid wordt toegelicht zal naar verwachting in de toekomst gebruik gaan worden voor patiënten met chronische auto-immuunziektes, met name reumatoïde artritis. Mijn proefschrift laat de waarde zien van deze metingen, bij reuma maar met name bij patiënten met de ziekte van Crohn. Het is voor apothekers van belang dat ze weten of er spiegelbepalingen gedaan kunnen worden, in welk medium en op welke wijze dit de behandeling kan verbeteren. In mijn proefschrift komt ook naar voren dat veel Crohn-patiënten nu bijwerkingen ervaren door methotrexaat. Zij stoppen daarom veelvuldig met de behandeling. Apothekers dienen hiervan bewust te zijn.

Bekijk hier het proefschrift

Met dit onderzoek hebben wij belangrijke stappen gezet in het verbeteren van de infectieziektebehandeling bij kinderen met hiv. Ten eerste bleek het verhogen van de doseerfrequentie van dolutegravir bij zuigelingen met hiv van een- naar tweemaal daags adequaat wanneer het samen met rifampicine wordt toegediend Het verdubbelen van de dosis lopinavir/ritonavir blijkt daarentegen niet toereikend. Daarnaast hebben wij bevestigd dat de huidige aanbevolen dosering van eerstelijns tuberculosemiddelen te laag is voor zuigelingen met hiv en ernstige pneumonie. Verder hebben we met behulp van farmacokinetisch modeleren een doseerregime voorgesteld voor lanivudine en emtricitabine bij kinderen met hiv en een verminderde nierfunctie.