Vedolizumab dalspiegels na subcutane toediening bij patiënten met inflammatoire darmziekten

Vedolizumab (VDZ) is geregistreerd voor de behandeling van matig tot ernstige colitis ulcerosa (CU) en ziekte van Crohn (ZvC), de twee inflammatory bowel diseases (IBD). In 2014 werd VDZ (Entyvio) voor intraveneuze (i.v.) toediening geregistreerd en sinds april 2020 is een subcutane (s.c.) vorm beschikbaar [1]. Doseerschema’s van VDZ i.v. en s.c. zijn weergegeven in tabel 1.

Er bestaat een relatie tussen de VDZ-bloedspiegel na i.v. toediening en klinische en/of endoscopische uitkomsten bij IBD [2-5]. In de literatuur worden suggesties gedaan voor het therapeutisch venster van VDZ na i.v. toediening, afhankelijk van hoe effectiviteit is gedefinieerd [3,6-9]. Tijdens inductie wordt een minimale VDZ-dalspiegel van 20 tot 37 mg/L gesuggereerd [3,6,7] en tijdens onderhoudsbehandeling worden minimale dalspiegels van 10 tot 14,8 mg/L beschreven voor effectiviteit. Gegevens over VDZ-dalspiegels na s.c. toediening zijn te vinden in de registratiestudies, VISIBLE 1 en 2. Hier werden mediane dalspiegels van 39,8 mg/L (CU) en 30,2 mg/L (ZvC) gevonden tijdens steady state [10, 11].

De onderzoekspopulatie was geen goede afspiegeling van de Nederlandse IBD-populatie in de dagelijkse praktijk: zo was van de geïncludeerde patiënten 55,6% (VISIBLE 1) respectievelijk 42,6% (VISIBLE 2) niet eerder behandeld met TNF-α-remmers. In de Nederlandse IBD-populatie zijn patiënten veelal al behandeld met een of twee TNF-α-remmers en in sommige gevallen daarna met ustekinumab of tofacitinib voordat vedolizumab wordt gestart. Recent zijn twee onderzoeken gepubliceerd die een stijging van de VDZ-spiegel beschrijven bij switchen van i.v. naar s.c. (van 10 naar 22,7 mg/L in week 12 [12] en van 8,1 naar 19 mg/L in week 26 [13]). Er zijn geen studies die referentiewaarden voor VDZ s.c. beschrijven.

Het primaire doel van dit onderzoek was het beschrijven van VDZ-dalspiegels na ten minste vier s.c. injecties in een populatie IBD-patiënten uit de dagelijkse praktijk. Secundair doel was te bepalen welke covariabelen zijn geassocieerd met VDZ-spiegels bij s.c. gebruik en om de associatie te beschrijven tussen deze spiegels en de corticosteroïd-vrije klinische remissie (CVKR) op moment van spiegelafname.

In dit observationele cohortonderzoek werden patiënten die tussen juni 2020 en juni 2022 zijn geïncludeerd in de VDZ s.c. case series van de Initiative on Crohn and Colitis (ICC) registry gescreend voor inclusie. De ICC registry betreft een prospectieve dataverzameling van IBD-patiënten ≥ 18 jaar die starten met een biological of small molecule. Op vaste momenten worden gegevens vastgelegd over onder andere medicatiegebruik en ziekteactiviteit. Acht academische en elf perifere ziekenhuizen in Nederland nemen deel aan één of meerdere ICC registries. Patiënten voor de huidige studie werden geïncludeerd indien een dalspiegel was geprikt na minstens vier s.c. injecties VDZ. Voor opvallend hoge waarden werd in patiëntendossiers geverifieerd of sprake was van een dalspiegel.

Patiënten die switchten van i.v. naar s.c. werden behandeld met 108 mg s.c. iedere twee weken, waarbij de eerste injectie werd gegeven op het moment van het eerstvolgende infuus. Patiënten die niet eerder waren behandeld met VDZ i.v. kregen een inductieschema met 300 mg i.v. in week 0, 2 en zo nodig een extra gift in week 6. De eerste injectie werd gegeven op het moment van de volgende geplande infusie en daarna iedere twee weken.

CVKR was gedefinieerd als een Harvey Bradshaw Index (HBI)-score ≤ 4 voor ZvC of een Short Clinical Colitis Activity Index (SCCAI)-score ≤ 2 voor CU, zonder gebruik van lokale of systemische corticosteroïden. Biochemische remissie (BR) was gedefinieerd als een serum C-reactief proteïne ≤ 5 mg/L, met een fecaal calprotectine ≤ 250 µg/g indien beschikbaar.

De volgende covariabelen zijn onderzocht als voorspellers voor de s.c. VDZ-spiegels: type IBD, leeftijd, gewicht, geslacht, ziekteduur, ziektelocatie en gedrag volgens de Montreal-classificatie, eerdere darmresecties, rookgedrag, klinische ziekteactiviteit, BR, CVKR, gebruik van corticosteroïden, eerder gebruik > 1 biological of tofacitinib, verkort doseerinterval VDZ i.v. (< 8 weken), VDZ-dalspiegel tijdens i.v. behandeling en gebruikte analysemethode voor VDZ-spiegels (enzyme linked immunosorbent assay [ELISA] of liquid chromatography-tandem mass spectrometry [LC-MS/MS]).

Univariabele lineaire regressieanalyse werd gebruikt voor het identificeren van covariabelen met een borderline associatie met de s.c. VDZ-spiegel. Variabelen met een P-waarde < 0,1 in het univariabele model werden geanalyseerd met multivariabele analyse volgens forward stepwise inclusion. Een variabele werd in het uiteindelijke model geïncludeerd, als toevoeging de determinatiecoëfficiënt (R²) met > 10% veranderde.

De optimale afkapwaarde voor VDZ-spiegels als voorspeller van ziekteactiviteit werd bepaald met behulp van een Receiver Operating Characteristic (ROC)-curve. Continue variabelen zijn gepresenteerd als gemiddelden met standaarddeviatie (SD) of als mediaan met interkwartielafstand (IQR), afhankelijk van de verdeling. Een P-waarde < 0,05 werd als significant beschouwd. Alle analyses zijn uitgevoerd in IBM SPSS statistics for Windows, versie 28.0.0.0. De ICC registry is goedgekeurd door de Medisch-Ethische ToetsingsCommissie van het Radboudumc (4076) en voor deze studie werd een niet-WMO verklaring verkregen van de lokale Adviescommissie wetenschap van het Franciscus Gasthuis & Vlietland.

Er namen 111 patiënten deel aan de VDZ s.c. case series van de ICC, waarvan 56 (24 ZvC, 32 CU) zijn geïncludeerd (54 keer geen spiegel bepaald, één keer een spiegel na < 4 injecties) uit tien centra (vijf academisch en vijf perifeer). Patiëntkenmerken zijn weergegeven in tabel 2. Het merendeel van de patiënten (75%) was eerder behandeld met anti-TNF en was bij aanvang in CVKR (70%). 12 patiënten startten direct met VDZ s.c., 44 patiënten switchten van i.v. naar s.c.

De gemiddelde VDZ-dalspiegel na ten minste vier s.c. giften was 34,4 mg/L (SD 12,9). De mediane tijd tussen de eerste injectie en spiegelafname was 13 weken (IQR 11-20). De spiegel bij patiënten met ZvC en CU verschilde niet (35,3 mg/L en 33,8 mg/L; P = 0,674). Voor switchers van i.v. naar s.c. werd een significante stijging van de spiegel gezien, van 20,5 mg/L naar 35,2 mg/L (P < 0,001).

Resultaten van univariabele en multivariabele analyse met mogelijke voorspellers van VDZ-spiegels zijn weergegeven in tabel 3 en 4. BR bij start, hogere spiegels tijdens i.v. therapie en VDZ-bepaling met behulp van LC-MS/MS waren geassocieerd met hogere spiegels tijdens s.c. therapie. Actief roken en eerder gebruik van > 1 biological of tofacitinib waren geassocieerd met lagere VDZ-spiegels tijdens s.c. therapie.

In figuur 1 is de ROC-curve weergegeven, waarin de sensitiviteit en specificiteit van verschillende afkapwaarden en de associatie met CVKR zijn weergegeven. 

Een VDZ-spiegel van ≥ 34,5 mg/L was 60,0% sensitief, 75,0% specifiek met een 85,7% positief voorspellende waarde (PVW) en een 42,9% negatief voorspellende waarde (NVW) voor CVKR.

In dit onderzoek vonden we een gemiddelde dalspiegel van 34,4 mg/L. Voor switchers waren spiegels tijdens s.c. therapie hoger dan tijdens i.v. therapie (35,2 mg/L respectievelijk 20,5 mg/L). De geobserveerde hogere dalspiegels bij VDZ s.c. gebruik passen bij het kortere doseerinterval met gelijke area under the curve (AUC) in combinatie met de eerste orde farmacokinetiek van VDZ. De dalspiegels bij VDZ s.c. in onze populatie waren hoger dan in twee recent gepubliceerde studies over therapeutic drug monitoring van VDZ s.c. Ventress et al. vonden een gemiddelde spiegel van 22,7 mg/L in week 12 en Bergqvist et al. van 19 mg/L in week 26. Ook spiegels tijdens i.v. therapie waren hoger in ons cohort vergeleken met de genoemde studies (20,5 mg/L ten opzichte van 10 mg/L en 8,1 mg/L) [12, 13]. Deze verschillen worden niet verklaard door verschillen in doseerschema’s of ziekteactiviteit van de geïncludeerde patiënten. Een deel van dit verschil wordt verklaard door het gebruik van verschillende analysemethoden. De meeste centra (9 van de 10) laten de bepaling van VDZ-spiegels uitvoeren via Sanquin met behulp van ELISA. Een deel van de patiënten (17 van de 56) in ons cohort was onder behandeling in een centrum waar spiegels met behulp van LC-MS/MS worden bepaald en 15-20% hoger zijn dan met behulp van ELISA [14]. In de eerder genoemde gepubliceerde studies werden VDZ-spiegels bepaald met ELISA, maar ook voor ELISA is bekend dat er significante verschillen bestaan tussen assay’s die worden gebruikt voor de bepaling van biologicals [15]. Deze bevinding benadrukt het belang van methodevergelijking en van het vermelden van de gebruikte analysemethode in onderzoeken.

BR was geassocieerd met hogere VDZ-spiegels. Net zoals bij TNF-α-remmers is hogere ziekteactiviteit geassocieerd met hogere VDZ-klaring, waarschijnlijk door target-mediated drug disposition waarbij binding van het geneesmiddel aan het target zorgt voor verhoogde klaring [8, 16, 17]. Bovendien kan de associatie ook andersom gelden: patiënten met hogere VDZ-spiegels zijn vaker in BR. Zoals verwacht bij herhaalde meting bij dezelfde patiënt (dat wil zeggen gelijk verdelingsvolume en klaring) is voor switchers een hogere uitgangsspiegel tijdens i.v. therapie voorspellend voor een hogere spiegel tijdens s.c. therapie.

Roken was voorspellend voor lagere spiegels tijdens s.c. therapie. Hoewel een associatie tussen roken en uitkomsten bij IBD bekend is, is roken niet eerder beschreven als een factor die invloed heeft op VDZ-spiegels. Slechts vijf patiënten rookten in het huidige cohort, maar deze patiënten waren niet vaker in klinische of biochemische remissie en er zaten geen uitschieters in de gemeten spiegels tijdens i.v. of s.c. therapie. Daarnaast was eerder gebruik van > 1 biological (veelal een TNF-α-remmer) of tofacitinib voorspellend voor lagere VDZ-spiegels. Eerder gebruik van TNF-α-remmers wordt in sommige studies geassocieerd met non-response op VDZ [18], maar een associatie met de spiegel is niet eerder beschreven. Een afkapwaarde van 34,5 mg/L heeft een PVW van 85,7%, wat aangeeft dat patiënten met een spiegel boven deze waarde een grote kans hebben in CVKR te zijn.

De NVW is met 42,9% laag en het merendeel van de patiënten met een spiegel < 34,5 mg/L is dus toch in remissie. Een belangrijke beperking is dat 70% van de patiënten bij start van s.c. therapie in CVKR was en de korte follow-up. Daarom kunnen geen conclusies worden getrokken over de associatie tussen dalspiegels en CVKR. In vervolgonderzoek kan worden gekeken naar de voorspellende waarde van een spiegel voor CVKR een jaar na start.

Een sterk punt van dit onderzoek is de heterogene patiëntenpopulatie met patiënten uit verschillende perifere en academische centra. Een beperking van dit onderzoek is het kleine aantal patiënten en het feit dat 79% switchte van i.v. naar s.c., terwijl in de praktijk steeds meer patiënten zullen starten met VDZ s.c. na een inductieschema met VDZ i.v.

De gemiddelde VDZ-dalspiegel tijdens onderhoudsbehandeling met s.c. therapie in een real world populatie van IBD-patiënten bedroeg 34,4 mg/L. VDZ-spiegels zijn tijdens s.c. therapie hoger dan tijdens i.v. therapie. BR bij start, hogere spiegels tijdens i.v. therapie en VDZ-bepaling met behulp van LC-MS/MS waren geassocieerd met hogere spiegels tijdens s.c. therapie. Actief roken en eerder gebruik van > 1 biological of tofacitinib waren geassocieerd met lagere VDZ-spiegels tijdens s.c. therapie.