Drug-target residence time at transport proteins

Adenosine is een endogeen ligand dat zijn werking uitoefent door adenosinereceptoren (AR's) te activeren. De concentraties ervan in het lichaam worden gecontroleerd door een verscheidenheid aan mechanismen en eiwitten, waaronder de equilibratieve nucleosidetransporters (ENT's). Veranderingen in de adenosineconcentraties zijn betrokken bij een veelvoud van pathofysiologische aandoeningen. Er zijn vier subtypes AR’s (A1, A2A, A2B en A3) en evenzovele ENT’s (ENT1-4). Met uitzondering van adenosine zelf en de natuurlijke producten cafeïne, theobromine en theofylline, zijn er momenteel alleen een A2AAR-agonist en -antagonist, evenals twee niet-selectieve ENT1 (SLC29A1)-remmers op de markt. Daarom is het van cruciaal belang om nieuwe concepten te bestuderen die ons in staat stellen ons begrip van het werkingsmechanisme op moleculair niveau te vergroten, evenals het ontwikkelen van fysiologisch relevante bepalingsmethoden om kandidaat-geneesmiddelen in vroege stadia van het geneesmiddelonderzoek te evalueren. Dit proefschrift zich op het verkennen van het concept van bindingskinetiek voor twee adenosinerge aangrijpingspunten: A2BAR en ENT1 en op het ontwikkelen van nieuwe kinetische bindings- en labelvrije functionele assays.